“人體強大無比的防御系統，為何不會‘倒戈’攻擊自身？”三位科學家因發現人體“安全警衛”獲諾獎！

2025年諾貝爾生理學或醫學獎三位獲獎者

當地時間10月6日，瑞典卡羅琳醫學院宣布，無比將2025年諾貝爾生理學或醫學獎授予科學家瑪麗·E·布倫科（Mary E. Brunkow）、御系火狐電競弗雷德·拉姆斯德爾（Fred Ramsdell）和坂口志文（Shimon Sakaguchi），何不會倒獲諾表彰他們在外周免疫耐受方面的戈攻研究貢獻。

他們突破性的擊自家因警衛獎研究工作解決了一個免疫學領域的悖論：人體強大無比的防御系統，為何不會“倒戈”攻擊自身？身位據諾貝爾委員會官網發布的新聞稿介紹，三位獲獎者的科學集體工作，識別出了一類特殊的發現免疫細胞，它們如同體內的安全“和平維護部隊”，主動抑制自身免疫攻擊。人體人體這類細胞如今被稱為調節性T細胞（Tregs）。無比他們的御系研究最終發現了控制這些關鍵細胞發育和功能的“總開關”基因——Foxp3。

正如諾貝爾獎委員會主席奧勒·坎普所言：“他們的何不會倒獲諾發現對于我們理解免疫系統如何運作，以及為何我們并非人人都會患上嚴重的戈攻自身免疫性疾病，是火狐電競決定性的” 。

一個困擾已久的難題：

誰在約束免疫系統的“危險分子”？

人體的免疫系統每天保護我們免受數千種試圖入侵的微生物的侵害。為實現這一功能，免疫系統會生成大量T細胞，這些細胞的受體是隨機組合的，以識別幾乎無限的外部威脅。然而，這種隨機性不可避免地會產生一些能夠識別并結合身體自身組織的T細胞受體 。

長期以來，科學界認為免疫系統主要通過一種名為“中樞耐受”的機制來解決這一問題。該理論認為，在胸腺這一器官內，對自身蛋白反應過強的T細胞在成熟過程中會被篩選并清除。然而，這個篩選過程并不完美，總有“危險分子”會逃脫。三位獲獎者的工作揭示了免疫系統更為復雜的調控機制，即存在于胸腺之外的第二道防線，叫做“外周免疫耐受” 。

三位獲獎科學家發現，這道防線的關鍵執行者是一類此前未知的免疫細胞，諾貝爾獎委員會將其描述為免疫系統的“安全警衛”。這些細胞，即“調節性T細胞”，功能是阻止其他免疫細胞攻擊身體自身組織，從而維持免疫平衡。

科學突破第一部曲：

坂口志文與他逆流而上的探索

日本科學家坂口志文早年就著迷于免疫系統的“矛盾本質”：既能治愈，也能傷害。上世紀90年代初，當他從美國回到日本時，他選擇了一條直接挑戰當時科學共識的道路。他被一個當時“在免疫學家中最不受歡迎”的假說所吸引，即危險的、對自身有反應的T細胞持續存在于健康人體內，被某種抑制力量控制著。

諾貝爾委員會在背景介紹中指出，坂口志文當時正“逆流而上”。一個反常的實驗觀察堅定了他的信念：當新生小鼠的胸腺被摘除后，它們的免疫系統非但沒有變弱，反而陷入失控，引發了多種嚴重的自身免疫病。這讓他確信，胸腺不僅生產“戰士”T細胞，一定還生產某種維持秩序的“衛士”細胞。

圖為坂口志文

經過十余年的工作，坂口志文在1995年發表了他的里程碑式論文。他通過一個設計精巧的實驗證明，一小部分表面帶有CD4和CD25兩種蛋白的T細胞，是負責免疫抑制的關鍵。當他從健康小鼠體內移除這些細胞后，小鼠便患上了嚴重的自身免疫病；而當他將這些細胞輸回病鼠體內，疾病則被阻止了。他找到了他心目中的“安全衛士”，并將其命名為“調節性T細胞”。然而，盡管證據確鑿，這一發現在當時仍然遭到了科學界的普遍質疑。

科學突破第二部曲：

布倫科、拉姆斯德爾找到了“開關”

當坂口志文苦苦求索時，一條不同的科研路徑正在美國展開。分子生物學家布倫科和免疫學家拉姆斯德爾當時正致力于為自身免疫性疾病尋找藥物靶點。

他們的注意力被一種名為“scurfy”的奇特實驗小鼠所吸引。這種小鼠因X染色體上的一個基因缺陷，導致T細胞大規模失控增殖并攻擊自身器官。兩人意識到，這或許是研究人類自身免疫病的完美模型。他們推斷，如果能找到導致該病的那個突變基因，將為理解疾病成因提供“決定性的見解”。

2020年，坂口志文獲得保羅·埃爾利希和路德維希·達姆施泰特獎

在那個基因測序技術遠不如今日發達的年代，尋找一個基因突變，如同諾貝爾背景資料中所描述的，“好比在巨大的干草堆里找一根針”。他們將突變的位置縮小到小鼠X染色體上一個包含大約50萬個DNA堿基對的區域。在該區域內，他們識別出了20個潛在的基因。據報道，他們在檢查到第20個、也是最后一個候選基因時，發現了那個致命的突變。

2001年，兩人發表了這一重大發現，并將這個前所未知的基因命名為Foxp3。關鍵的是，他們將這一發現與一種罕見的人類遺傳病——IPEX綜合征聯系起來。該病的癥狀與scurfy小鼠驚人地相似，且同樣與X染色體相關。最終證實：正是人類Foxp3基因的突變，導致了IPEX綜合征。他們找到了調控免疫系統的一個關鍵遺傳開關。

科學突破第三部曲：

一個謎題的兩半匯合，完整圖景終獲呈現

1995年和2001年的兩項發現，如同一個謎題的兩半。坂口志文找到了“維和部隊”的細胞，卻不知其背后的指令；布倫科和拉姆斯德爾找到了一個“主控開關”基因，卻未完全明了它在免疫系統中的確切角色。

最終，在2003年，坂口志文將這兩項獨立的發現聯系了起來。他證明，布倫科和拉姆斯德爾發現的Foxp3基因，正是調控他于1995年所發現的調節性T細胞發育和功能的“主導基因”（master gene）。至此，一個完整的免疫調控機制得以闡明：Foxp3基因通過控制調節性T細胞的產生，進而維持著外周免疫耐受。

諾貝爾獎委員會在聲明中指出：“他們的發現為新的研究領域奠定了基礎，并促進了例如針對癌癥和自身免疫病的新療法的發展”。這一系列發現“開啟了外周耐受領域的研究” ，并為多種疾病的治療開辟了全新途徑：

1. 治療自身免疫病（增援維和部隊）： 在類風濕關節炎、1型糖尿病等疾病中，免疫系統過度活躍。治療目標是增強調節性T細胞（Tregs）的力量得以恢復秩序。目前已有療法通過擴增患者自身的Tregs再回輸體內來進行治療。

2. 癌癥免疫療法（解除衛兵武裝）： 狡猾的癌細胞會利用這套維和系統來保護自己。許多腫瘤會主動招募Tregs在周圍形成“保護盾”，阻止免疫系統攻擊。因此，治療目標與第一種相反：暫時削弱或清除腫瘤周圍的Tregs，“解除衛兵的武裝”，讓免疫系統得以攻擊癌細胞。

3. 器官移植（加強善意歡迎）： 通過駕馭Tregs的力量，有望“教導”免疫系統容忍移植器官，從而減少對強效免疫抑制藥物的依賴。

目前，已有多種基于上述原理的療法正在進行臨床試驗。

據報道，三位獲獎者將平分1100萬瑞典克朗（約合120萬美元）的獎金。他們的工作不僅改變了人類對免疫系統的認知，也為攻克多種免疫相關疾病帶來了新的希望。

紅星新聞記者 鄧紓怡

編輯 楊珒

審核 高升祥